冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、下肢壞死……糖尿病帶來的并發(fā)癥令人痛苦不堪，更憂傷的是，它還會誘發(fā)認(rèn)知障礙，例如輕度認(rèn)知損傷和阿爾茨海默病。有研究顯示，近十幾年來，在死亡的糖尿病患者中，患有認(rèn)知障礙的比重越來越大。因此，亟須找到導(dǎo)致糖尿病患者認(rèn)知障礙的罪魁禍?zhǔn)住?/span>

近日，科技日報記者從南京大學(xué)獲悉，該校醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院畢艷教授團(tuán)隊聯(lián)合該校張辰宇、李靚教授團(tuán)隊在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》上刊發(fā)了一篇文章，揭示了一項重要發(fā)現(xiàn)：糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪組織分泌的“miR-9-3p”生物分子過表達(dá)，會導(dǎo)致大腦中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少，從而促進(jìn)大腦神經(jīng)突觸損傷，增加認(rèn)知功能障礙風(fēng)險。

脂肪組織功能異常對糖尿病患者認(rèn)知產(chǎn)生不良影響

“近年有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的腸道、脂肪組織功能異常對其大腦的認(rèn)知會產(chǎn)生不良影響，特別是肥胖的糖尿病患者，其認(rèn)知損傷和腦萎縮的程度要比正常體重的糖尿病患者更嚴(yán)重?！痹撐恼碌牡谝蛔髡?、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院博士后王進(jìn)告訴記者，既有研究顯示，脂肪組織功能異常在糖尿病患者的認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

“例如，脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子如瘦素、脂聯(lián)素等，可以維持大腦認(rèn)知記憶功能；而在代謝疾病患者中，脂肪產(chǎn)生的炎癥因子如白介素6、白介素1，會引發(fā)慢性中樞系統(tǒng)炎癥，損傷大腦中海馬體的神經(jīng)功能，促進(jìn)認(rèn)知障礙發(fā)生。而目前對糖尿病患者脂肪組織功能的干預(yù)，還不能逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙的進(jìn)程?！蓖踹M(jìn)說。

另有最新研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織也可分泌細(xì)胞外囊泡(EVs)。細(xì)胞外囊泡攜帶有多種蛋白質(zhì)、脂類、脫氧核糖核酸(DNA)、信使核糖核酸(mRNA)、微小核糖核酸(miRNA)等。

王進(jìn)介紹，身體肥胖或者脂肪組織功能異常后，人體分泌的細(xì)胞外囊泡中，一些物質(zhì)也會發(fā)生變化，會誘發(fā)2型糖尿病；此外，當(dāng)這些物質(zhì)隨著細(xì)胞外囊泡進(jìn)入肝臟，會導(dǎo)致肝臟代謝異常，誘發(fā)脂肪肝。

“但細(xì)胞外囊泡能否進(jìn)入大腦引起認(rèn)知功能的損傷，此前還不得而知?！蓖踹M(jìn)說，這成為科研團(tuán)隊此次研究關(guān)注的焦點。

此次研究中，畢艷團(tuán)隊首先利用脂肪移植，研究脂肪組織在糖尿病患者認(rèn)知功能損傷中的作用。

“我們發(fā)現(xiàn)，健康小鼠在移植了糖尿病小鼠的脂肪組織后，出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷，大腦中海馬體的神經(jīng)突觸密度降低。進(jìn)一步的細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠脂肪組織分泌的細(xì)胞外囊泡可造成神經(jīng)突觸損傷，而去除該細(xì)胞外囊泡可顯著減輕此效應(yīng)。”王進(jìn)介紹。

細(xì)胞外囊泡中關(guān)鍵分子水平升高誘發(fā)神經(jīng)突觸損傷

捕捉到脂肪組織的細(xì)胞外囊泡“線索”還不夠，它是否直接參與了糖尿病小鼠的認(rèn)知功能障礙發(fā)生，需要進(jìn)一步驗證。研究人員分別將糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪組織中的細(xì)胞外囊泡注射到健康小鼠的尾靜脈和大腦海馬體中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康小鼠出現(xiàn)顯著的神經(jīng)突觸減少和認(rèn)知功能損傷。

借助細(xì)胞外囊泡示蹤技術(shù)，研究人員又發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的細(xì)胞外囊泡可被運輸?shù)侥X中，并在海馬體神經(jīng)元中富集。這些結(jié)果提示糖尿病小鼠脂肪組織的細(xì)胞外囊泡對其認(rèn)知功能有害。

“注射了糖尿病小鼠脂肪組織細(xì)胞外囊泡的健康小鼠，在水迷宮實驗中變得遲鈍；在新物體識別實驗中，小鼠對物體的識別和記憶能力也沒有那么強(qiáng)了。”王進(jìn)補(bǔ)充。

脂肪組織細(xì)胞外囊泡中到底是哪類物質(zhì)破壞了認(rèn)知功能，科研人員繼續(xù)探尋。

既往研究表明，miRNA是脂肪組織細(xì)胞外囊泡中抑制基因表達(dá)的一類生物關(guān)鍵分子。在此次研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)脂肪組織的細(xì)胞外囊泡可將miRNA運輸至大腦的海馬體中，而靶向清除脂肪組織細(xì)胞外囊泡中的miRNA則可減輕糖尿病小鼠的認(rèn)知功能損傷。

“更重要的是，生物分子miR-9-3p在糖尿病小鼠的海馬體、脂肪組織細(xì)胞外囊泡以及糖尿病患者脂肪組織細(xì)胞外囊泡中均顯著上調(diào)。”王進(jìn)說，為了驗證miR-9-3p到底是不是罪魁禍?zhǔn)?，他們將肥胖的糖尿病受試者的脂肪組織、脂肪組織細(xì)胞外囊泡和血清細(xì)胞外囊泡中miR-9-3p水平與正常受試者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的指標(biāo)顯著上調(diào)；糖尿病及糖尿病伴輕度認(rèn)知障礙患者血清miR-9-3p水平也均顯著上調(diào)，且患者的miR-9-3p分子水平越高，認(rèn)知能力越差。

miR-9-3p為何會對認(rèn)知能力有如此大的殺傷力？研究人員發(fā)現(xiàn)，miR-9-3p過表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)元的基因發(fā)生變化，其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，誘發(fā)了腦神經(jīng)突觸損傷。

王進(jìn)認(rèn)為，糖尿病患者認(rèn)知功能損傷較隱秘，病程進(jìn)展卻很快，甚至是不可逆轉(zhuǎn)的，如果在損傷早期能及時預(yù)警，進(jìn)行早期干預(yù)，就可以控制病情防止惡化。“細(xì)胞外囊泡可以作為一種診斷標(biāo)志物，一旦發(fā)現(xiàn)miR-9-3p升高，就可以提前預(yù)防其對于認(rèn)知功能的損傷，避免嚴(yán)重后果?！蓖踹M(jìn)說。